O SARM ideal tem todos os efeitos positivos dos esteróides anabolizantes, embora não tenha nenhuma das desvantagens ou efeitos colaterais. Em geral, os efeitos positivos são considerados seu efeito de construção muscular e seu efeito estimulador na densidade mineral óssea. Todos os outros efeitos são geralmente considerados indesejados. Embora, é claro, isso dependa muito do grau em que ocorrem (e de quem você está perguntando). Por exemplo, os esteróides anabolizantes induzem a eritropoiese - o processo de produção de glóbulos vermelhos. Isso leva a um aumento do hematócrito que, quando fica muito alto, aumenta o risco de trombose venosa. No entanto, se você se livrar completamente de qualquer efeito estimulador da eritropoiese, o hematócrito pode ficar muito baixo. Como resultado, você acaba ficando anêmico. Portanto, até mesmo alguns desses efeitos indesejados do AAS são "desejados" até certo ponto. Para simplificar, no entanto, vou ignorar isso pelo restante do artigo e fingir que queremos que os SARMs façam algo apenas no tecido muscular esquelético.
SARMs dependem da seletividade do tecido
Obter esses efeitos de fortalecimento muscular sem efeitos colaterais, como isso é possível? Como os SARMs vão conseguir isso? Em essência, tudo se resume à seletividade do tecido. O que significa que ele faz seu trabalho no tecido muscular, mas não em outros. Uma maneira de conseguir isso é por algum tipo de falha molecular envolvendo a ativação do receptor de andrógeno (AR) especificamente no tecido muscular. Embora o AR seja o mesmo em todos os tecidos, o contexto celular é diferente: você pode imaginar que o conteúdo de uma célula muscular é bastante diferente daquele de uma célula da glândula sebácea. Quando o AR é ativado para induzir a transcrição do gene - o que acabará por levar a ganhos musculares - muitas outras proteínas entram em ação. Essas proteínas que estão envolvidas na transcrição são chamadas de co-reguladores transcricionais. Vamos chamá-los de cofatores para breve. Eles podem ajudar na transcrição (coativadores) ou reprimi-la (co-compressores). Quais cofatores, e as proporções deles, que são recrutados por um AR ativado, podem variar de um tecido para outro. Isso depende, em parte, de qual molécula está ligada ao AR. Como tal, um SARM pode ser capaz de recrutar um grupo de cofatores que levarão a pouca ou nenhuma transcrição gênica no tecido A, ao mesmo tempo que conduzem à transcrição gênica completa no tecido B (músculo).
O que foi dito acima parece bastante complexo, e é. Afinal, como saber que tipo de ligante do AR interage com quais cofatores e em que grau? Se você não fizer isso, precisará executar seu composto em testes intermináveis para realmente determinar isso. E esse processo acaba consumindo muito tempo. No entanto, isso está sendo apontado como uma das razões pelas quais os SARMs - em essência, tendo descoberto isso por "acidente" - exercem seus efeitos específicos aos tecidos. Por exemplo, o antiandrógeno esteróide TSAA-291 demonstrou exercer atividade específica de tecido que coincidiu com perfis de recrutamento de co-regulador diferencial em comparação com diidrotestosterona (DHT). No entanto, como eles não compararam outros AAS, pode muito bem ser que eles vejam diferentes perfis de recrutamento de co-reguladores com outros AAS. Como tal, é difícil ver o quão relevante ele realmente é para propriedades específicas do SARM. Afinal, correlação não implica causalidade.
Outra maneira pela qual um SARM pode exercer a especificidade do tecido é através da maneira como ele pode ser metabolizado. Uma molécula é metabolizada pela ação de enzimas. E a presença de tais enzimas metabolizadoras pode variar de um tecido para outro. Por exemplo, isso é muito evidente com a metabolização da testosterona. A testosterona é suscetível à metabolização por redução em seu quinto átomo de carbono. Esta redução é catalisada pela enzima 5α-redutase. O resultado dessa redução é o andrógeno mais potente dihidrotestosterona (DHT). Como tal, o efeito da testosterona é amplificado em tecidos que expressam esta enzima. Infelizmente, o músculo esquelético não é um desses tecidos. E, de fato, o DHT é dividido no andrógeno 3α-androstanodiol muito fraco pela enzima 3α-HSD no músculo, diminuindo assim seu efeito ali.
No entanto, esse aspecto é um pouco diferente para SARMs. Enzimas esteroidogênicas, como 5α-redutase e 3α-HSD, não têm efeito em SARMs não esteroidais. As enzimas que metabolizam os SARMs variam de uma classe de SARMs para outra. Como tal, precisa ser pesquisado para cada SARM como ele é metabolizado e a que taxa isso ocorre nos vários tecidos. Isso é mais trivial para a maioria dos AAS, nos quais você pode predizê-lo em grande parte. Isso torna um ângulo difícil para o desenvolvimento do SARM se concentrar.
Finalmente, sabe-se que o AAS também pode exercer efeitos não genômicos. Como o nome meio que indica, esses são efeitos que não são mediados pela transcrição do gene. Como tal, estes efeitos ocorrem muito rapidamente (segundos / minutos após a exposição de uma célula). Algumas pesquisas indicam que o receptor de androgênio clássico localizado na membrana plasmática, bem como outros receptores ligados à membrana, medeiam esses efeitos. Hipoteticamente, é possível que os AAS - e por extensão os SARMs - sejam capazes de afetar as vias de sinalização dependendo do contexto celular, ou seja, os efeitos podem diferir de uma célula para outra: especificidade do tecido.
20+ anos de pesquisa SARMs: 0 aprovado
Saber essas coisas é bom, mas está muito longe de ser útil (ainda) no desenvolvimento de SARMs. Mas pelo menos fornece uma base através da qual os SARMs podem realmente funcionar. No entanto, após mais de 2 décadas de pesquisa do SARM, nenhum foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA).
Parte da razão disso, pode ser rastreada até como os pesquisadores têm rastreado possíveis SARMs. Como contei em um artigo anterior , a relação anabólica para androgênica avaliada pelo ensaio de Hershberger é completamente inútil. No entanto, este ensaio foi usado por empresas farmacêuticas para decidir se deve ou não prosseguir com certos SARMs de interesse, incluindo GTx, Inc. com o desenvolvimento de enobosarme (GTx-024) [5], GlaxoSmithKline com o desenvolvimento de GSK2881078, Takeda Pharmaceutical Company com o desenvolvimento do SARM-2f [7], Aska Pharmaceuticals com o desenvolvimento do S42, Merck Co, Inc com o desenvolvimento do MK-4541, etc.
Já não vimos resultados ridiculamente bons com AAS convencional no passado, usando esses ensaios? Sim, nós temos. Por exemplo, o estanozolol é apontado como tendo uma razão anabólica para androgênica aproximadamente 10 vezes maior do que a da testosterona e a metildrostanolona aproximadamente 20 vezes maior. No entanto, como sabemos, esses produtos não são considerados SARMs quase ideais.
Um outro problema com a pesquisa SARM vem à tona quando se olha para os ensaios clínicos. Visto que os SARMs estão sendo desenvolvidos para superar o AAS convencional, você não esperaria que eles fossem comparados ao AAS convencional em estudos clínicos? Por alguma razão, em todos os ensaios clínicos com SARMs, eles são comparados a um placebo. Se você quiser avaliar a eficácia, não faça isso em comparação com um placebo - ou talvez apenas inicialmente em um teste piloto para economizar custos, apenas veja se é lixo ou não. Esses ensaios geralmente mostram ganhos marginais (na faixa de 1 kg) de LBM ao longo de um período de várias semanas / meses com boa tolerabilidade correspondente. Whoopty doo. Os AAS convencionais também são geralmente bem tolerados e aumentam marginalmente a massa magra quando dosados baixos, nada chocante nisso. A Ligand Pharmaceuticals encontrou até mesmo a necessidade de mencionar o seguinte na conclusão do resumo do seu estudo cobrindo os efeitos de seu SARM LGD-4033: "LGD-4033 era seguro, tinha perfil farmacocinético favorável e aumento da massa corporal magra mesmo durante este curto período sem mudança no antígeno específico da próstata. ” O que eles esperavam em algumas semanas com seu SARM? Mesmo 600 mg de testosterona semanalmente por 20 semanas não aumenta o antígeno prostático específico (PSA) em homens jovens ou em homens mais velhos. ”O que eles esperavam em algumas semanas com seu SARM? Mesmo 600 mg de testosterona semanalmente por 20 semanas não aumenta o antígeno prostático específico (PSA) em homens jovens ou em homens mais velhos. ”O que eles esperavam em algumas semanas com seu SARM? Mesmo 600 mg de testosterona semanalmente por 20 semanas não aumenta o antígeno prostático específico (PSA) em homens jovens ou em homens mais velhos.
Se o único requisito é que seja mais eficaz do que um placebo, embora seja bem tolerado, eles acertaram em cheio. Mas quase todos os AAS convencionais são mais eficazes do que um placebo, embora sejam bem tolerados. Superar o placebo nunca foi o objetivo do desenvolvimento do SARM, então por que os testes diretos ainda estão faltando?
Conclusão
Os SARMs dependem da seletividade do tecido para exercer potentes efeitos anabólicos (construção muscular), enquanto mantém os efeitos colaterais em um mínimo absoluto. Afinal, os efeitos colaterais basicamente se resumem à ação androgênica em outros tecidos que não os músculos. Os SARMs podem exercer esses efeitos específicos do tecido por meio de aproximadamente três mecanismos diferentes. Um explora as diferenças nas moléculas entre os diferentes tipos de células que "ajudam" um SARM a iniciar a transcrição do gene. Outro se baseia em enzimas de expressão específicas de tecido que metabolizam SARMs. Um terceiro depende dos efeitos não genômicos que podem ser mediados por um SARM, que, novamente, pode variar de um tipo de célula para outro.
Como essas coisas são extremamente difíceis de prever com antecedência, as empresas farmacêuticas precisam examinar muitas moléculas para ver qual delas pode ser a mais adequada. Nenhum SARM foi aprovado ainda, e acredito que isso se deva em parte a esse processo de triagem que se baseia em métodos desatualizados e falhos, como o ensaio de Hershberger. Isso precisa ser melhorado.
Então, em que caminho a pesquisa de SARM deve seguir? Vou deixá-los em suspense, pois isso é alimento para um artigo futuro.
