Foi usado como corante e nas fábricas de munições francesas como ingrediente para bombas durante a Primeira Guerra Mundial. Trabalhadores e soldados expostos ao composto experimentaram vários efeitos colaterais, incluindo, é claro, perda de peso. Mais tarde, na década de 1930, o composto atraiu a atenção de pesquisadores de Stanford. Eles descobriram que era altamente adequado para o propósito de aumentar o gasto de energia. Na verdade, seus resultados em uma pequena amostra de assuntos foram bastante notáveis. Eles relataram um aumento no gasto de energia de pelo menos 40% na maioria dos homens. Eles exibem a taxa metabólica e as mudanças de peso em um dos sujeitos em uma figura:

Um relatório posterior dos mesmos autores observa que eles encontraram um aumento médio na taxa metabólica basal de 11% para cada 100 mg de DNP [2]. Foi banido não muito depois, em 1938, como resultado da morte de algumas pessoas.

Mas como isso funciona? Como isso aumenta a taxa metabólica? O DNP faz isso agindo como um desacoplador mitocondrial. Para entender o que isso significa, apresentarei uma breve visão geral de como as células obtêm a maior parte de sua energia por meio de algo chamado fosforilação oxidativa. Esse processo é o que está sendo 'sabotado' pelo DNP. O aumento da taxa metabólica observado pelo aumento dos níveis do hormônio tireoidiano também é, em parte, o resultado da sabotagem desse processo - embora conseguido de maneira um pouco diferente.

Fosforilação oxidativa: obtenção de energia pela passagem de elétrons

É sempre um prazer para mim cobrir um pouco de bioquímica em um artigo. Eu sinto que esses princípios básicos tiram um pouco da magia dos efeitos das drogas, como o DNP, e assim fornecem uma imagem mais clara de como as coisas funcionam. Com um pouco de sorte, posso até, talvez, interessar a alguns de vocês que estão lendo isso em outras leituras sobre o assunto. A bioquímica e a biologia celular são campos de estudo extremamente interessantes.

As células do seu corpo realizam continuamente todos os tipos de funções para, essencialmente, mantê-lo vivo. Muitos desses processos consomem energia. Essa energia é, em última análise, derivada dos alimentos que você ingere. Carboidratos, gorduras e proteínas, até mesmo álcool, todos têm energia armazenada em suas ligações químicas. É tarefa do seu corpo extrair essa energia e transformá-la em algo útil. Assim como o motor do seu carro não funciona com óleo cru, esses processos celulares não funcionam com macronutrientes diretamente. Em vez disso, a maioria desses processos requer sua energia de uma molécula chamada trifosfato de adenosina (ATP) - exatamente como o motor de um carro exigiria gasolina especificamente.

Vamos dar uma olhada em como isso funcionaria para uma molécula de glicose, um carboidrato. Quando uma molécula de glicose é usada por uma célula para produzir ATP, ela primeiro passa por um processo chamado glicólise. A glicólise é um processo de várias etapas enzimáticas que dividem a molécula de glicose em 2 moléculas de piruvato e produzem 2 moléculas de ATP (entre algumas outras moléculas). Resumindo:

glicose - 2 piruvato + 2 ATP

Ainda não é muito. No entanto, um processo chamado fosforilação oxidativa extrairá muito mais energia, ou seja, moléculas de ATP, das 2 moléculas de piruvato resultantes. E é exatamente esse processo que está sendo sabotado pelo DNP.

A fosforilação oxidativa é um processo que ocorre na mitocôndria. Portanto, é para lá que o piruvato se dirige. As mitocôndrias são organelas da célula que lidam principalmente com a produção de energia. São fábricas de energia microscopicamente pequenas. Eles consistem em uma membrana externa e uma membrana interna. O espaço entre as membranas externa e interna é denominado espaço intermembrana. O espaço encapsulado pela membrana interna é chamado de matriz mitocondrial. A membrana interna é dobrada de maneira característica. Essas dobras são chamadas de cristas. Se parece com isso:

1 aponta para uma crista, 2 pontos para a membrana externa, 3 pontos para o espaço intermembranar e 4 pontos para a matriz mitocondrial.

Quando o piruvato está dentro da matriz mitocondrial, ele é convertido em acetil-CoA e subsequentemente sofre uma série de reações que são chamadas coletivamente de ciclo do ácido cítrico ou ciclo de Krebs. Durante esse processo, toda a energia é extraída do que era, originalmente, uma molécula de piruvato. Ele fica queimado, oxidado. No entanto, a energia ainda não se transformou em ATP. Primeiro, é transferido para os portadores de energia NAD e FAD (e GTP, mas não vou cobrir isso). Os carregadores de energia NAD e FAD serão os que participam do processo denominado fosforilação oxidativa que segue o ciclo do ácido cítrico.

A energia é armazenada em pares de elétrons que são doados ao NAD e FAD. Isso reduz essas moléculas, como são chamadas, produzindo NADH e FADH2, respectivamente. O que acontece a seguir é que o NADH e o FADH2 passarão o par de elétrons para grandes complexos de proteínas embutidos na membrana interna. Esta é a primeira etapa da fosforilação oxidativa. Quando esses pares de elétrons são transferidos para esse complexo de proteínas, parte da energia armazenada nele é usada para bombear um próton (H +) para fora da matriz mitocondrial para o espaço intermembrana. Isso é extremamente importante e logo ficará claro o porquê.

Posteriormente, os pares de elétrons são transferidos algumas vezes de um complexo para o outro, cada vez removendo parte da energia contida neles e usando essa energia para bombear um próton. A cada etapa, os elétrons atingem um estado de energia inferior. (Eles não são transferidos diretamente de um complexo para o próximo, existem algumas proteínas / moléculas intermediárias que os transportam entre esses complexos de proteínas de bombeamento de prótons.) E cada vez que parte da energia que é retirada é aproveitada para bombear um próton. Visualizado usando rodas d'água, seria mais ou menos assim:

O destino final dos elétrons é combinar-se com o hidrogênio e o oxigênio para formar H2O, também conhecida como água. O que esse processo de fosforilação oxidativa estabeleceu agora é um gradiente eletroquímico de prótons. Haverá uma concentração menor de prótons na matriz mitocondrial em comparação com o espaço intermembrana. Este gradiente contém energia potencial. Assim como uma roda d'água gira com a água descendo a colina, uma maquinaria molecular chamada ATP sintase começa a girar com prótons descendo seu gradiente eletroquímico do espaço intermembrana para a matriz mitocondrial. Essa energia é então aproveitada para, finalmente, gerar ATP combinando ADP com um grupo fosfato inorgânico. E voila, todo o processo de passar ao longo dos elétrons, descascando energia para bombear prótons,

Para recapitular o que cobrimos, o que tem sido muito até agora:

A glicose é dividida em duas moléculas de piruvato por glicólise

O piruvato é transportado para a matriz mitocondrial para ser convertido em acetil-CoA

O acetil-CoA é oxidado, transferindo sua energia para os portadores de energia NAD e FAD em suas formas reduzidas NADH e FADH2 ao aceitar um par de elétrons

Essas moléculas NADH e FADH2 doam seus pares de elétrons para um grande complexo de proteínas embutido na membrana interna, que então é transferido continuamente até se combinar com hidrogênio e oxigênio para formar água. Com essas transferências, parte da energia é aproveitada para bombear prótons (H +) para fora da matriz mitocondrial. Isso estabelece um gradiente eletroquímico: baixa concentração de prótons dentro da matriz mitocondrial, alta concentração de prótons fora da matriz mitocondrial

O fluxo de prótons descendo seu gradiente de concentração fornece energia para a ATP sintase para fazer seu trabalho e gerar ATP

Agora espero que você ainda esteja comigo, porque estamos chegando ao cerne da questão.

DNP permite que os prótons vazem de volta para a matriz mitocondrial

O título da seção diz tudo: DNP permite que os prótons vazem de volta para a matriz mitocondrial. Todo aquele mecanismo mitocondrial elegante para fazer com que os prótons sejam bombeados para fora da matriz para que seu refluxo possa ser usado para sintetizar ATP? Sim, o DNP sabota isso. O DNP pode funcionar como um protonóforo denominado. Ele pode capturar um próton no espaço intermembrana, então mover-se para a matriz mitocondrial, liberar o próton e retornar ao espaço intermembranar. Bem desse jeito. Isso não é direcionado nem nada: isso funciona nas duas direções. No entanto, como resultado da maior concentração de prótons no espaço intermembranar e da menor concentração de prótons na matriz mitocondrial, o movimento líquido de prótons por este processo será para a matriz mitocondrial. Quando DNP move esses prótons, nenhum ATP será gerado, pois não passa pela ATP sintase. Em vez disso, é perdido como calor.

Além disso, acredita-se que o DNP libere íons de cálcio das mitocôndrias e do retículo sarcoplasmático para o citosol - que posteriormente precisa ser bombeado de volta. E, é claro, bombear esses íons de volta também custa energia. No entanto, esses efeitos também são considerados uma consequência do desacoplamento da fosforilação oxidativa (afetando o potencial de membrana) [5]. Finalmente, acredita-se que o DNP interfira na captação de grupos fosfato inorgânico na matriz mitocondrial. Estes são necessários para sintetizar ATP (como é formado pela combinação de ADP com um grupo fosfato inorgânico)